De Ligt đầu quân cho học viện đào tạo trẻ của Ajax vào năm 2009 khi mới 9 tuổi. Chỉ hơn 1 tháng sau khi đá trận chuyên nghiệp đầu tiên cho đội trẻ Ajax, De Ligt đã được ra mắt đội 1 khi đội bóng thủ đô Hà Lan so tài với Willem II ở cúp quốc gia (21/9/2016). Đây là trận đấu mà anh đóng góp 1 bàn vào thắng lợi "5 sao" của Ajax. Pha lập công ở phút 25 giúp De Ligt trở thành cầu thủ trẻ thứ 2 ghi bàn cho Ajax sau Clarence Seedorf.

Dù mới đá chính 2 trận ở giải VĐQG Hà Lan, nhưng đến ngày 25/3/2017, De Ligt đã được chơi trận đầu tiên trong màu áo ĐTQG (Hà Lan thua Bulgaria 2-0). Trận đấu này giúp anh trở thành cầu thủ trẻ nhất từng chơi cho ĐT Hà Lan kể từ sau Mauk Weber năm 1931. Từ đó tới giờ, hậu vệ 19 tuổi của Ajax đã đá tổng cộng 11 trận cho đội bóng được mệnh danh là Cơn lốc màu da cam.

Nhờ thể hiện phong độ quá thuyết phục trong màu áo Ajax (chơi 52 trận, ghi 6 bàn ở giải VĐQG Hà Lan), có tin De Ligt đã lọt vào "tầm ngắm" của cả Barca và Liverpool.

Trong trận đấu mới đây giữa Hà Lan và Pháp, De Ligt đã ghi được rất nhiều điểm nhờ thành công trong việc khóa chặt tiền đạo đầy tốc độ Kylian Mbappe bên phía đội khách. Bất chấp việc Mbappe rất tinh quái và đã nhiều lần cố gắng bứt phá để xuyên thủng phòng tuyến của Hà Lan, De Ligt vẫn bình tĩnh hóa giải sở trường của niềm hy vọng số 1 trên hàng công Les Bleus.

Bình luận về đối tác ở trung tâm hàng thủ ĐT Hà Lan, siêu hậu vệ đang chơi bóng ở Anh trong màu áo Liverpool là Virgil van Dijk cho biết: "De Ligt đã tiến rất xa, đặc biệt là nếu chúng ta căn cứ vào độ tuổi của cầu thủ này. Cậu ấy không chỉ là một hậu vệ giỏi mà còn là chàng trai rất tốt ở ngoài đời. De Ligt không bao giờ bị mất bình tĩnh và luôn biết mình cần phải làm gì để ngăn chặn cầu thủ đối phương. Tôi hy vọng cậu ấy sẽ có sự lựa chọn đúng đắn để bước lên một nấc thang mới trong sự nghiệp".

"Liverpool sẽ bỏ ra một khoản tiền khổng lồ để đưa De Ligt về Anfield ư? Tôi không nghĩ cậu ấy sẽ ngốn nhiều tiền của Liverpool hơn tôi (The Kop từng mua Van Dijk với giá 75 triệu bảng). Tuy nhiên, nếu De Ligt trở thành hậu vệ đắt giá nhất thế giới thì tôi sẽ là người đầu tiên chúc mừng cậu ấy", Van Dijk chia sẻ.