Man City từng khát khao tái lập cú ăn ba lịch sử ở mùa giải này, nhưng hy vọng đó đã bị dập tắt vào rạng sáng ngày 18/4 khi họ bị Real Madrid loại khỏi Champions League. Trong trận tứ kết lượt về tại sân Etihad, The Citizens bị dẫn bàn ngay từ phút 12 sau pha lập công của Rodrygo.
Tuy nhiên, De Bruyne kịp gỡ hòa 1-1 cho Man City ở phút thứ 76, đưa hai đội vào đá 2 hiệp phục để phân định thắng thua. Hơn 120 phút, đội bóng của Pep Guardiola kiểm soát bóng 67%, thực hiện 33 cú sút, 18 quả phạt góc và ghi nhận chỉ số xG là 2,74, nhưng họ không thể tìm được bàn thắng thứ hai ở trận tứ kết lượt về này.
Do xin được rút ra nghỉ ở phút thứ 112, De Bruyne không có cơ hội được thực hiện sút luân lưu 11m. Los Blancos đã thực hiện thành công 4/5 quả 11m, chỉ có Luka Modric đá hỏng quả đá phạt đền mở màn. Trong khi đó, thủ môn đội khách Andriy Lunin cản phá thành công 2 cú đá của Bernardo Silva và Mateo Kovacic để ấn định chiến thắng 4-3 cho đội bóng Hoàng gia Tây Ban Nha.
Dù ghi bàn thắng duy nhất cho Man City ở trận lượt về nhưng De Bruyne đã không hạnh phúc. Bởi tiền vệ 32 tuổi này đã có màn thể hiện dưới phong độ của mình. Khả năng chuyền bóng và tạt bóng của cầu thủ người Bỉ ở mức dưới trung bình, trong khi anh hầu như không hiệu quả ở trung lộ mà lẽ ra Phil Foden đang có phong độ có thể đảm nhiệm.
Cụ thể, De Bruyne mất bóng 37 lần trước khi bị thay ra ở phút 112. Đây là một kỷ lục trong một trận đấu ở Champions League mùa này. Không cầu thủ nào để mất bóng nhiều hơn lão tướng người Bỉ trong một trận cầu đỉnh cao. Chấn thương liên miên đã khiến phong độ của De Bruyne sa sút nghiêm trọng ở mùa này.