Sau 5 mùa bóng phục vụ AS Roma, Nainggolan đã đồng ý chuyển sang màu áo xanh của Inter với giá 24 triệu euro kèm theo 2 cầu thủ Davide Santon và Nicolo Zaniolo. 

Nainggolan rất vui vì được làm việc với HLV Luciano Spalleti - người thầy cũ tại Roma: "Tôi từng có mùa giải tốt nhất của mình với Luciano Spalleti và tôi đến Milan vì muốn tái lập điều đó. Tôi rất hạnh phúc và nóng lòng chờ đến mùa giải mới".

Trong 203 trận thi đấu cho Roma, Nainggolan đã ghi được 33 bàn. Dù thể hiện phong độ rất ấn tượng nhưng vì những hiềm khích cá nhân với HLV Roberto Martinez, Nainggolan đã bị loại khỏi danh sách ĐT Bỉ tham dự World Cup 2018.