Ở giai đoạn mở đầu mùa giải, bên cạnh Cristiano Ronaldo, Isco là một trong số những nhân tố quan trọng nhất của Real Madrid, không chỉ bởi màn trình diễn ấn tượng mà còn là những bàn thắng.
Isco đã có sự khởi đầu như mơ tại Real Madrid, nhưng...
Isco giúp Madrid giành chiến thắng trong trận khai màn mùa bóng gặp Betis, anh lập một cú đúp ở trận đối đầu Athletic Bilbao vòng đấu thứ 3 và cũng có tên trên bảng điện tử trong trận thắng Getafe. Tại Champions League, cầu thủ sinh năm 1992 cũng lập công khi Madrid vùi dập Galatasaray 6-1.
Tuy nhiên, sau sự khởi đầy như mơ của mình, Isco có vẻ như gặp vấn đề về thể lực và nó làm ảnh hưởng đến việc anh không được điền tên vào đội hình xuất phát trong 2 trận gặp Juventus và Barca. Ở vòng 5, Ancelotti có ý định Isco nghỉ ngơi nhưng chấn thương của Gareth Bale khi làm nóng đã buộc ông phải đưa cựu cầu thủ Malaga vào sân.
Trong trận El Clasico, Isco đã rời khu kỹ thuật Real để ra đường pitch khởi động, nhưng với việc đội bóng đang bị dẫn trước, chiến lược gia người Italia đã quyết định tung Illarramendi, Benzema và Jese vào sân với hy vọng lật ngược kết quả.